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二肽酶3(DPEP3):DPEP家族新興成員之一,男性生殖到腫瘤研究的密切相關(guān)靶點(diǎn)!

日期:2024-03-20 13:36:14

2024年3月15日,Journal of Affective Disorders雜志刊登了一篇關(guān)于創(chuàng )傷后應激障礙(PTSD)與重度抑郁癥(MDD)的分子機制研究。研究結果顯示,在這兩種疾病患者樣本中,DPEP3、GNAQ和PACDIN2的表達水平顯著(zhù)降低。DPEP3是一種專(zhuān)門(mén)水解二肽的酶,近年來(lái)的研究發(fā)現它在多個(gè)領(lǐng)域中的重要作用,從COVID康復男性的精液蛋白表達異常到男性生殖問(wèn)題再到腫瘤研究 [1]。

舉例來(lái)說(shuō),為了針對表達DPEP3的卵巢癌細胞,早前研究人員成功開(kāi)發(fā)了SC-003,這是一種新型的治療藥物,能夠通過(guò)特異性結合到DPEP3表達的細胞上并誘導腫瘤退化,包括對耐藥的HGSC PDX模型。此外,與抗PD1抗體聯(lián)合使用還能提高其療效 [2]。這些新發(fā)現揭示了DPEP3作為潛在治療研究靶標的可能性,并為研發(fā)新型治療藥物提供了廣闊的前景,有望用于解決男性生殖問(wèn)題、腫瘤研究以及其它相關(guān)疾病的研究。


1. 什么是DPEP3?

1.1 DPEP3的結構

二肽酶-3(Dipeptidase 3,DPEP3)是膜結合二肽酶家族(DPEP)的一員,該家族包括多個(gè)成員,如Dipeptidase 1(DPEP1)、Dipeptidase 2(DPEP2)。同時(shí),DPEP家族屬于GPI錨定蛋白家族中的關(guān)鍵成員,它們通過(guò)糖基磷脂酰肌醇固定在細胞膜上,并負責水解二肽。一項研究揭示,DPEP1和DPEP3在細胞外區域的結構很相似,都有一個(gè)叫做TIM(β/α)8-結構((或叫TIM-桶),即由8個(gè)螺旋包圍8個(gè)β-折疊組成的筒狀結構,該結構被認為具有催化能力 [2-5]。

最新的研究中,科學(xué)家們揭示了DPEP3單獨和與SC-003 Fab片段結合的新型原子結構,并且指出DPEP3在活性位點(diǎn)的關(guān)鍵位置與DPEP1和DPEP2不同:在第269位上,氨基酸組氨酸變成了酪氨酸,減少了對β鋅的結合能力,可能會(huì )導致底物無(wú)法結合;在第359位上,天冬氨酸變成了天冬酰胺,使得水/羥基無(wú)法被活化,那么,DPEP3無(wú)法在體外降解多種二肽和生物底物。因此,與DPEP1和DPEP2不同,DPEP3可能需要一些輔助因子才能發(fā)揮作用,或者它可能一直是一種無(wú)活性的酶(圖1[2-5]。

DPEP3的結構

圖1. DPEP3的結構 [3]

1.2 DPEP3的表達和功能

DPEP3蛋白在人類(lèi)、小鼠以及其它哺乳動(dòng)物中高度保守,并且其mRNA僅在睪丸組織中表達。在睪丸組織中,一些研究提示DPEP3在睪丸功能和生殖系統的正常發(fā)育中可能發(fā)揮著(zhù)重要作用。僅管DPEP3表達通常僅限于睪丸,但一些研究表明,其在部分腫瘤中存在異常表達。此外,DPEP家族主要負責水解二肽。例如,DPEP1和DPEP2可以將白三烯D4(LTD4)轉化為白三烯E4(LTE4)的底物,從而減少或消除白三烯的活性;DPEP1和DPEP3具有裂解胱氨酰-雙甘氨酸生成半胱氨酸和甘氨酸的能力。目前,關(guān)于DPEP家族的報道較少,其結構和更多生物學(xué)功能有待進(jìn)一步發(fā)掘 [2-5]。


2. DPEP3相關(guān)的作用機制

DPEP家族是GPI錨定蛋白家族的重要成員之一,來(lái)自Scholar的研究數據表明,DPEP3在睪丸中具有特異性表達。這一發(fā)現引發(fā)了更多研究,研究者們嘗試揭示DPEP3在精子生殖和生育可能發(fā)揮的調控作用。此外,研究人員還在探索DPEP3的表達在炎癥反應中的潛在功能。

2.1 DPEP3相關(guān)的生殖調控機制

DPEP家族是GPI錨定蛋白家族的重要成員之一。研究數據表明,DPEP3能夠與睪丸特異性表達蛋白磷脂肌醇錨定蛋白TEX101形成復合物,進(jìn)而影響生殖過(guò)程。例如,一項關(guān)于精子發(fā)生機制的研究發(fā)現,DPEP3與TEX101結合形成復合物。在雄性小鼠中,缺乏TEX101導致精子失去遷移能力,從而引發(fā)不育。TEX101是一種在配子發(fā)生過(guò)程中表達的高度糖基化的磷脂肌醇錨定蛋白,對精子的生成和發(fā)育至關(guān)重要。這些發(fā)現提示DPEP3在雄性生殖中可能扮演著(zhù)不可或缺的角色,為我們理解精子生成機制提供了重要線(xiàn)索。另一方面,報道顯示,缺乏TEX101并不會(huì )影響與其相關(guān)的其他分子(如DPEP3和Adam3)在睪丸中的表達水平。這表明了DPEP家族成員在睪丸中的表達受到不同調控,可能具有獨立的功能 [6-8]。

2.2 DPEP3相關(guān)的炎癥調控機制

此外,DPEP家族作為一組重要的酶,在炎癥過(guò)程中可能發(fā)揮作用。一項研究發(fā)現,蛋氨酸二肽(又稱(chēng)甲硫氨酸,Met-Met)可以通過(guò)肽轉運體2(PepT2)運送到乳腺,并在那里被氨肽酶N(APN)部分水解為游離的Met-Met,揭示Met-Met在乳腺內的轉運和代謝途徑,提示Met-Met可能具有抗炎作用。此外,還提到了一些其他關(guān)鍵酶,如γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)、二肽酶1(DPEP1)、二肽酶2(DPEP2)和DPEP3。盡管這些酶與Met-Met的作用沒(méi)有直接關(guān)聯(lián),但它們在細胞代謝和蛋白質(zhì)分解中發(fā)揮著(zhù)重要作用,可能與Met-Met的代謝途徑和生物效應相關(guān),如圖2 [9]。另有報道探討了馬尾魚(yú)素結合物MCTR的生物合成途徑,并發(fā)現了人類(lèi)巨噬細胞中涉及的關(guān)鍵酶。其中,二肽酶(DPEP)被發(fā)現參與了化合物MCTR1到MCTR3的轉化過(guò)程。這些發(fā)現有望為研究炎癥性疾病提供新的治療策略 [10]。

二肽酶可能參與到Met-Met的代謝途徑

圖2. 二肽酶可能參與到Met-Met的代謝途徑 [10]


3. DPEP3和疾病相關(guān)研究

"Dipeptidase"是一種酶,專(zhuān)門(mén)用于水解二肽。目前,DPEP3的確切生物學(xué)功能仍在研究中,但有一些研究表明它可能在生育方面的影響。此外,近年的研究揭示DPEP3可能還與一些腫瘤的發(fā)展和進(jìn)展有關(guān),因此,DPEP3可能成為多種疾病治療研究策略的潛在靶點(diǎn)之一。

3.1 DPEP3和生殖相關(guān)研究

一項COVID-19康復男性的精液蛋白質(zhì)組學(xué)研究中,發(fā)現了一組與男性生殖功能相關(guān)的關(guān)鍵蛋白出現了紊亂,包括SEMG1、ODF2、CD59、PSAP、DPEP3、SPA17、ODF2、NRP1、RAB6B、RAB3A、MENTIBP5。神經(jīng)纖毛蛋白-1(Neuronilin-1,NRP1)在生殖中的作用是維持精原干細胞的分化和更新,NRP1的喪失或減少會(huì )導致未分化精原細胞數量增加,最終影響生育能力。研究揭示,COVID-19感染可能導致NRP1表達不足,進(jìn)而影響精子參數;DPEP3的減少可能影響其與TEX101的相互作用,進(jìn)而調節睪丸功能;鞘脂激活蛋白原(Prosaposin,PSAP)的降低水平可能暗示COVID-19對男性生殖器官的有害影響。這些下調的蛋白質(zhì)暗示了生殖過(guò)程關(guān)鍵調節因子的失調和功能障礙 [11]。

3.2 DPEP3和腫瘤相關(guān)研究

3.2.1 DPEP3和卵巢癌研究

一項關(guān)于針對DPEP3的抗體藥物偶聯(lián)物(SC-003)的研究中顯示,該藥物在高級別漿膜性卵巢癌(HGSC)患者來(lái)源的異種移植模型中表現出強大的抗腫瘤活性。研究方法中提到,利用來(lái)源于患者的異種移植(PDX)模型是識別治療靶點(diǎn)和測試藥物有效性的重要工具。通過(guò)研究HGSC PDX模型中的腫瘤起始細胞(TICs),她們觀(guān)察到二肽酶3(DPEP3)在對鉑類(lèi)敏感和耐藥的HGSC PDX模型的TIC中富集,且在細胞膜上定位,可以通過(guò)流式細胞術(shù)和免疫組化檢測到。相比之下,在大多數正常成人組織中,DPEP3的表達較低或不存在。因此,DPEP3具有作為抗體藥物靶點(diǎn)的潛在優(yōu)勢 [2, 12-13]。

3.2.2 DPEP3和非小細胞肺癌研究

一項研究中,研究人員調查了一組叫做癌胚抗原(CTA)的蛋白質(zhì)在NSCLC中的表達情況,并且分析了它們與免疫系統中各種細胞的關(guān)系。通過(guò)RNA測序驗證了90個(gè)CTA中的八個(gè)CTA(DPEP3、EZHIP、MAGEA4、MAGEB2、MAGEC2、PAGE1、PRAMETKTL1),進(jìn)一步在NSCLC患者的癌組織中進(jìn)行免疫組化分析。結果顯示,大多數NSCLC患者體內都有一種或多種CTA的表達。CTA的表達與免疫細胞的分布有關(guān)。這些CTA的存在可能會(huì )影響免疫系統在腫瘤組織中的反應,但目前尚不清楚它們與患者的臨床結果是否相關(guān)??偟膩?lái)說(shuō),該研究有助于了解NSCLC的免疫反應機制,并為將CTA作為NSCLC免疫治療的靶點(diǎn)提供了一些啟示 [14]。

3.3 DPEP3和其它相關(guān)研究

DPEP3也涉及到其他與生殖相關(guān)的研究,如精索靜脈曲張。精索靜脈曲張是一種男性不育的常見(jiàn)原因之一,但其與精液質(zhì)量的關(guān)系尚不明確。一項研究發(fā)現,精索靜脈曲張會(huì )影響精液代謝,但顯微手術(shù)可以逆轉這一情況。此外,研究人員還觀(guān)察到顯微手術(shù)后DPEP3水平上升,這為精索靜脈曲張的早期診斷和治療提供了新的線(xiàn)索 [15]。DPEP3還與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎(RA)相關(guān)。RA嚴重影響患者的生活質(zhì)量,研究發(fā)現RA患者的結腸細胞中的某些基因(例如DPEP3)可能會(huì )表達較低。這可能與RA患者腸道中的特定基因表達異常有關(guān),這種異??赡芘c疾病的發(fā)展和癥狀的嚴重程度相關(guān)。這些結果表明了DPEP3在生殖和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎研究中的潛在作用 [16]。


4. DPEP3的臨床藥物前景

DPEP3相關(guān)的研究還只是處于初級階段,目前暫無(wú)臨床方面的研究靶點(diǎn)在研,但已經(jīng)有相關(guān)的文獻研究探索其在臨床應用方面的潛力。首先,在生殖方面,DPEP3的研究可能有助于解決男性不育等問(wèn)題。通過(guò)深入研究了解DPEP3在生殖系統疾病中的作用,有望開(kāi)發(fā)新型治療方法,以改善男性生育能力。其次,針對DPEP3的藥物也可能在腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮重要作用,包括卵巢癌和非小細胞肺癌。因此,開(kāi)發(fā)針對DPEP3的抗腫瘤藥物可能成為癌癥研究的新方法。此外,DPEP3還與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎等自身免疫性疾病有關(guān)。了解DPEP3在這些疾病中的作用機制,可能為新型治療策略的開(kāi)發(fā)提供重要線(xiàn)索。綜上所述,DPEP3作為治療研究的潛在靶點(diǎn),可能在未來(lái)的臨床應用中發(fā)揮重要作用,成為多種疾病的治療研究策略的一部分。

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Immobilized Human DPEP3 at 2μg/mL can bind Anti-DPEP3 recombinant antibody. The EC50 is 6.841-7.498 ng/mL.


參考文獻:

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