二肽酶3（DPEP3）：DPEP家族新興成員之一，男性生殖到腫瘤研究的密切相關(guān)靶點！

1. 什么是DPEP3？

1.1 DPEP3的結(jié)構(gòu)

二肽酶-3（Dipeptidase 3，DPEP3）是膜結(jié)合二肽酶家族（DPEP）的一員，該家族包括多個成員，如Dipeptidase 1（DPEP1）、Dipeptidase 2（DPEP2）。同時，DPEP家族屬于GPI錨定蛋白家族中的關(guān)鍵成員，它們通過糖基磷脂酰肌醇固定在細(xì)胞膜上，并負(fù)責(zé)水解二肽。一項研究揭示，DPEP1和DPEP3在細(xì)胞外區(qū)域的結(jié)構(gòu)很相似，都有一個叫做TIM（β/α）8-結(jié)構(gòu)（(或叫TIM-桶)，即由8個螺旋包圍8個β-折疊組成的筒狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)被認(rèn)為具有催化能力 ^[2-5]。

最新的研究中，科學(xué)家們揭示了DPEP3單獨和與SC-003 Fab片段結(jié)合的新型原子結(jié)構(gòu)，并且指出DPEP3在活性位點的關(guān)鍵位置與DPEP1和DPEP2不同：在第269位上，氨基酸組氨酸變成了酪氨酸，減少了對β鋅的結(jié)合能力，可能會導(dǎo)致底物無法結(jié)合；在第359位上，天冬氨酸變成了天冬酰胺，使得水/羥基無法被活化，那么，DPEP3無法在體外降解多種二肽和生物底物。因此，與DPEP1和DPEP2不同，DPEP3可能需要一些輔助因子才能發(fā)揮作用，或者它可能一直是一種無活性的酶（圖1） ^[2-5]。

1.2 DPEP3的表達和功能

DPEP3蛋白在人類、小鼠以及其它哺乳動物中高度保守，并且其mRNA僅在睪丸組織中表達。在睪丸組織中，一些研究提示DPEP3在睪丸功能和生殖系統(tǒng)的正常發(fā)育中可能發(fā)揮著重要作用。僅管DPEP3表達通常僅限于睪丸，但一些研究表明，其在部分腫瘤中存在異常表達。此外，DPEP家族主要負(fù)責(zé)水解二肽。例如，DPEP1和DPEP2可以將白三烯D4（LTD4）轉(zhuǎn)化為白三烯E4（LTE4）的底物，從而減少或消除白三烯的活性；DPEP1和DPEP3具有裂解胱氨酰-雙甘氨酸生成半胱氨酸和甘氨酸的能力。目前，關(guān)于DPEP家族的報道較少，其結(jié)構(gòu)和更多生物學(xué)功能有待進一步發(fā)掘 ^[2-5]。

2. DPEP3相關(guān)的作用機制

DPEP家族是GPI錨定蛋白家族的重要成員之一，來自Scholar的研究數(shù)據(jù)表明，DPEP3在睪丸中具有特異性表達。這一發(fā)現(xiàn)引發(fā)了更多研究，研究者們嘗試揭示DPEP3在精子生殖和生育可能發(fā)揮的調(diào)控作用。此外，研究人員還在探索DPEP3的表達在炎癥反應(yīng)中的潛在功能。

2.1 DPEP3相關(guān)的生殖調(diào)控機制

DPEP家族是GPI錨定蛋白家族的重要成員之一。研究數(shù)據(jù)表明，DPEP3能夠與睪丸特異性表達蛋白磷脂肌醇錨定蛋白TEX101形成復(fù)合物，進而影響生殖過程。例如，一項關(guān)于精子發(fā)生機制的研究發(fā)現(xiàn)，DPEP3與TEX101結(jié)合形成復(fù)合物。在雄性小鼠中，缺乏TEX101導(dǎo)致精子失去遷移能力，從而引發(fā)不育。TEX101是一種在配子發(fā)生過程中表達的高度糖基化的磷脂肌醇錨定蛋白，對精子的生成和發(fā)育至關(guān)重要。這些發(fā)現(xiàn)提示DPEP3在雄性生殖中可能扮演著不可或缺的角色，為我們理解精子生成機制提供了重要線索。另一方面，報道顯示，缺乏TEX101并不會影響與其相關(guān)的其他分子（如DPEP3和Adam3）在睪丸中的表達水平。這表明了DPEP家族成員在睪丸中的表達受到不同調(diào)控，可能具有獨立的功能 ^[6-8]。

2.2 DPEP3相關(guān)的炎癥調(diào)控機制

此外，DPEP家族作為一組重要的酶，在炎癥過程中可能發(fā)揮作用。一項研究發(fā)現(xiàn)，蛋氨酸二肽（又稱甲硫氨酸，Met-Met）可以通過肽轉(zhuǎn)運體2（PepT2）運送到乳腺，并在那里被氨肽酶N（APN）部分水解為游離的Met-Met，揭示Met-Met在乳腺內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝途徑，提示Met-Met可能具有抗炎作用。此外，還提到了一些其他關(guān)鍵酶，如γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）、二肽酶1（DPEP1）、二肽酶2（DPEP2）和DPEP3。盡管這些酶與Met-Met的作用沒有直接關(guān)聯(lián)，但它們在細(xì)胞代謝和蛋白質(zhì)分解中發(fā)揮著重要作用，可能與Met-Met的代謝途徑和生物效應(yīng)相關(guān)，如圖2 ^[9]。另有報道探討了馬尾魚素結(jié)合物MCTR的生物合成途徑，并發(fā)現(xiàn)了人類巨噬細(xì)胞中涉及的關(guān)鍵酶。其中，二肽酶（DPEP）被發(fā)現(xiàn)參與了化合物MCTR1到MCTR3的轉(zhuǎn)化過程。這些發(fā)現(xiàn)有望為研究炎癥性疾病提供新的治療策略 ^[10]。

3. DPEP3和疾病相關(guān)研究

"Dipeptidase"是一種酶，專門用于水解二肽。目前，DPEP3的確切生物學(xué)功能仍在研究中，但有一些研究表明它可能在生育方面的影響。此外，近年的研究揭示DPEP3可能還與一些腫瘤的發(fā)展和進展有關(guān)，因此，DPEP3可能成為多種疾病治療研究策略的潛在靶點之一。

3.1 DPEP3和生殖相關(guān)研究

一項COVID-19康復(fù)男性的精液蛋白質(zhì)組學(xué)研究中，發(fā)現(xiàn)了一組與男性生殖功能相關(guān)的關(guān)鍵蛋白出現(xiàn)了紊亂，包括SEMG1、ODF2、CD59、PSAP、DPEP3、SPA17、ODF2、NRP1、RAB6B、RAB3A、MENT和IBP5。神經(jīng)纖毛蛋白-1（Neuronilin-1，NRP1）在生殖中的作用是維持精原干細(xì)胞的分化和更新，NRP1的喪失或減少會導(dǎo)致未分化精原細(xì)胞數(shù)量增加，最終影響生育能力。研究揭示，COVID-19感染可能導(dǎo)致NRP1表達不足，進而影響精子參數(shù)；DPEP3的減少可能影響其與TEX101的相互作用，進而調(diào)節(jié)睪丸功能；鞘脂激活蛋白原（Prosaposin，PSAP）的降低水平可能暗示COVID-19對男性生殖器官的有害影響。這些下調(diào)的蛋白質(zhì)暗示了生殖過程關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的失調(diào)和功能障礙 ^[11]。

3.2 DPEP3和腫瘤相關(guān)研究

3.2.1 DPEP3和卵巢癌研究

一項關(guān)于針對DPEP3的抗體藥物偶聯(lián)物（SC-003）的研究中顯示，該藥物在高級別漿膜性卵巢癌（HGSC）患者來源的異種移植模型中表現(xiàn)出強大的抗腫瘤活性。研究方法中提到，利用來源于患者的異種移植（PDX）模型是識別治療靶點和測試藥物有效性的重要工具。通過研究HGSC PDX模型中的腫瘤起始細(xì)胞（TICs），她們觀察到二肽酶3（DPEP3）在對鉑類敏感和耐藥的HGSC PDX模型的TIC中富集，且在細(xì)胞膜上定位，可以通過流式細(xì)胞術(shù)和免疫組化檢測到。相比之下，在大多數(shù)正常成人組織中，DPEP3的表達較低或不存在。因此，DPEP3具有作為抗體藥物靶點的潛在優(yōu)勢 ^{[2, 12-13]}。

3.2.2 DPEP3和非小細(xì)胞肺癌研究

一項研究中，研究人員調(diào)查了一組叫做癌胚抗原（CTA）的蛋白質(zhì)在NSCLC中的表達情況，并且分析了它們與免疫系統(tǒng)中各種細(xì)胞的關(guān)系。通過RNA測序驗證了90個CTA中的八個CTA（DPEP3、EZHIP、MAGEA4、MAGEB2、MAGEC2、PAGE1、PRAME和TKTL1），進一步在NSCLC患者的癌組織中進行免疫組化分析。結(jié)果顯示，大多數(shù)NSCLC患者體內(nèi)都有一種或多種CTA的表達。CTA的表達與免疫細(xì)胞的分布有關(guān)。這些CTA的存在可能會影響免疫系統(tǒng)在腫瘤組織中的反應(yīng)，但目前尚不清楚它們與患者的臨床結(jié)果是否相關(guān)?？偟膩碚f，該研究有助于了解NSCLC的免疫反應(yīng)機制，并為將CTA作為NSCLC免疫治療的靶點提供了一些啟示 ^[14]。

3.3 DPEP3和其它相關(guān)研究

DPEP3也涉及到其他與生殖相關(guān)的研究，如精索靜脈曲張。精索靜脈曲張是一種男性不育的常見原因之一，但其與精液質(zhì)量的關(guān)系尚不明確。一項研究發(fā)現(xiàn)，精索靜脈曲張會影響精液代謝，但顯微手術(shù)可以逆轉(zhuǎn)這一情況。此外，研究人員還觀察到顯微手術(shù)后DPEP3水平上升，這為精索靜脈曲張的早期診斷和治療提供了新的線索 ^[15]。DPEP3還與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）相關(guān)。RA嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，研究發(fā)現(xiàn)RA患者的結(jié)腸細(xì)胞中的某些基因（例如DPEP3）可能會表達較低。這可能與RA患者腸道中的特定基因表達異常有關(guān)，這種異常可能與疾病的發(fā)展和癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)。這些結(jié)果表明了DPEP3在生殖和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎研究中的潛在作用 ^[16]。